Пластичность

В обзоре анализируются современные представления о контроле глюкокортикоидами различных механизмов нейропластичности гиппокампа у взрослых млекопитающих и человека. Глюкокортикоидные гормоны обеспечивают согласованное функционирование ключевых компонентов и механизмов пластичности гиппокампа: нейрогенеза, глутаматергической нейротрансмиссии, микроглии и астроцитов, систем нейротрофических факторов, нейровоспаления, протеаз, метаболических гормонов, нейростероидов. Механизмы регулирования разнообразны; наряду с прямым действием глюкокортикоидов через их рецепторы наблюдаются согласованные глюкокортикоидзависимые эффекты, а также многочисленные взаимодействия между различными системами и компонентами. Несмотря на то, что многие связи в этой сложной схеме регуляции до сих пор не установлены, изучение рассматриваемых в работе факторов и механизмов формирует точки роста в области глюкокортикоид-регулируемых процессов в головном мозге и прежде всего в гиппокампе. Эти исследования принципиально важны для перевода в клинику и потенциального лечения/профилактики распространенных заболеваний эмоциональной и когнитивной сферы и соответствующих коморбидных состояний.

Поиск стратегий усиления синаптической эффективности в срезах, обработанных Aβ25-35, является проблемой для компенсации патологий, связанных с амилоидозом. Здесь мы использовали запись полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов (fEPSP), визуализацию оксида азота (NO), измерения активности серин / треонин протеинфосфатазы (STPP) и обнаружение функциональных митохондриальных параметров в суспензии митохондрий головного мозга для изучения Передача сигналов, связанная с Aβ25-35, в гиппокампе. Агрегаты Aβ25-35 смещали киназно-фосфатазный баланс во время индукции долгосрочной потенциации (LTP) при усилении активности STPP. Ингибитор PP1/PP2A, окадаиновая кислота, но не блокатор PP2B, циклоспорин А, предотвращал Aβ25-35-зависимое подавление LTP как для протоколов одновременной, так и для отсроченной ферментной блокады. Активность STPP в срезах, обработанных Aβ25-35, повышалась, но не изменялась по сравнению с контрольными значениями в присутствии PP1/PP2A, но не в присутствии блокатора PP2B. Селективный ингибитор стресс-индуцированного PP1α, сефин1, но не блокатора PP2A, кантаридина, имеет решающее значение для предотвращения подавления LTP, опосредованного Aβ25-35. Блокатор митохондриального обменника Na+/Ca2+ (mNCX), CGP37157, также ослаблял снижение LTP, индуцированное Aβ25-35. Агрегаты Aβ25-35 не изменяли трансмембранный потенциал митохондрий или продукцию активных форм кислорода (АФК), но влияли на транспорт ионов и Са2+-зависимое набухание органелл. Окрашивание срезов гиппокампа NO-чувствительным флуоресцентным красителем DAF-FM показало стимуляцию продукции NO в срезах, предварительно обработанных Aβ25-35, в дендритсодержащих областях CA1 и CA3, в зубчатой извилине (DG) и в соме CA1/DG. Блокада NO scavenger, PTIO или nNOS селективным ингибитором 3Br-7NI частично восстанавливала снижение LTP, индуцированное Aβ25-35. Таким образом, выработка NO в гиппокампе может быть еще одним маркером нарушения синаптической пластичности при состояниях, связанных с амилоидозом, а управление балансом киназы-фосфатазы может быть многообещающей стратегией для компенсации ухудшений, вызванных Aβ25-35.

Серотонин играет решающую роль в долговременной синаптической пластичности и долговременной памяти у моллюсков. Ранее мы продемонстрировали, что ацетилирование гистонов является регуляторным механизмом долговременной памяти у наземных улиток. На поведенческом уровне в Helix было проведено множество исследований, чтобы выяснить роль ацетилирования гистонов и серотонина. Однако влияние ацетилирования гистонов на долговременное потенцирование синаптической эффективности в электрофизиологических исследованиях у Helix было изучено только в одной статье. Здесь мы исследовали влияние серотонина, ингибиторов гистондеацетилаз бутирата натрия и трихостатина А, а также ингибитора серотонинергических рецепторов метиотепина на долговременное потенцирование синаптических ответов in vitro. Мы продемонстрировали, что метиотепин резко снижал амплитуды ВПСП при индуцировании долгосрочной потенциации, в то время как совместное применение ингибиторов гистондеацетилазы бутирата натрия или трихостатина А с метиотепином предотвращало ослабление потенциации. Мы показали, что однократное применение серотонина в сочетании с блокадой гистондеацетилазы может имитировать эффект повторных применений серотонина и быть достаточным для устойчивых долговременных синаптических изменений. Полученные данные продемонстрировали, что блокада деацетилаз гистонов устраняет дефицит синаптической пластичности, вызванный различными парадигмами (лечение метиотепином, слабый протокол тренировки с однократным применением серотонина), что позволяет предположить, что ацетилирование гистонов способствует серотонин-опосредованной синаптической пластичности.