Молекулярная биология

Свойства малых внеклеточных везикул (мВВ) и их состав в настоящее время изучены недостаточно, особенно в контексте психических расстройств. Для выяснения роли мВВ проведен количественный анализ мВВ в крови у больных фокальной эпилепсией, больных фокальной эпилепсией с депрессией, психогенными неэпилептическими приступами (ПНЭП) с депрессией, чистой депрессией и биполярным аффективным расстройством (БАР) с текущим депрессивным эпизодом. (ДЭ). Малые ВВ выделяли из сыворотки с помощью гель-фильтрации или преципитации ПЭГ, и оба метода показали очень похожие результаты. Во фракции мВВ определяли активность лизосомальных ферментов. Кроме того, были выделены и количественно охарактеризованы нейрональные мВВ. Концентрация мВВ в крови у пациентов с депрессией, фокальной эпилепсией или депрессией с фокальной эпилепсией была выше, чем у здоровых добровольцев. Не было обнаружено различий между пациентами и контрольной группой с точки зрения концентрации нейрональных мВВ. Еще одним выводом нашей работы является то, что мВВ в сыворотке больных содержат различные лизосомальные ферменты. Мы предполагаем, что концентрация мВВ в крови у больных с депрессией или эпилепсией выше за счет секреции мВВ иммунными клетками. Обнаружение мВВ в крови пациентов с депрессией и фокальной эпилепсией делает обоснованными будущие попытки использовать мВВ в качестве диагностических инструментов для этих расстройств.

Внеклеточные везикулы (ВВ) – новая и активно развивающаяся область современной экспериментальной и теоретической биологии, которая привлекает исследователей прежде всего возможностью использования ВВ в качестве диагностических биомаркеров и терапевтических агентов. В настоящее время наибольший объем данных накоплен о малых внеклеточных везикулах (мВВ) – экзосомах, везикулах эндосомального происхождения, и эктосомах (ранее известных как микровезикулы), представляющих собой продукт непосредственного отпочковывания от плазматической мембраны. В настоящем обзоре мы рассматриваем основные этапы биогенеза экзосом и эктосом, основные процессы внутриклеточного трафика мембран, а также сигналинг с участием мВВ. Также обсуждается роль мВВ в физиологии и патофизиологии нервной системы, а также многие перспективные аспекты изучения биологии мВВ.

Цель исследования – определение количественных характеристик малых внеклеточных везикул (мВВ) в крови пациентов с несуицидальным самоповреждением (НССП) и сравнение концентрации и размеров мВВ у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) с НССП и без такового, а также оценка связи размеров и концентрации мВВ в выборке с такими параметрами как выраженность ситуативной и личностной тревоги, депрессии и суицидального риска. В исследование были включены 28 пациентов (11 м./17 ж.) с текущим эпизодом большой депрессии и как минимум пятью эпизодами НССП за последние 12 мес. (основная группа, средний возраст 28.3 года) и 28 пациентов с большой депрессией идентичных по полу и возрасту без НССП на протяжении жизни (группа сравнения). Оценка психического состояния пациентов проводилась с помощью интервью MINI, опросника депрессии Бека – II (BDI II) и шкалы тревоги Спилбергера. Выделение мВВ из крови проводилось с помощью преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ) и гель-фильтрации. Размер и концентрацию выделенных частиц оценивали с помощью динамического светорассеяния (ДРС) и анализа траекторий наночастиц (АТН). Группы значимо различались по выраженности депрессии по опроснику BDI-II, шкале ситуационной тревоги Спилбергера и шкале личностной тревоги Спилбергера. Оценка суицидального риска, проведенная по соответствующему модулю опросника MINI, выявила в группе пациентов с НССП значимо большее число участники со средним и высоким суицидальным риском. Из крови пациентов основной группы и группы сравнения была выделена фракция мВВ. Не было выявлено различий в концентрации и размерах мВВ между группами пациентов с депрессией с и без НССП. Также нам не удалось выявить зависимости концентрации и размеров мВВ от выраженности депрессии, ситуативной и личностной тревоги и тяжести суицидального риска. Заключение: НССП у лиц с большим депрессивным расстройством связано с более тяжелым течением расстройства (большая выраженность депрессии, ситуативной и личностной тревоги), а также более высоким суицидальным риском. Наше исследование не выявило отличий количественных характеристик мВВ у пациентов с депрессивным эпизодом с и без НССП. Будущие исследования должны быть направлены на исследование структурных отличий и функциональных особенностей мВВ при НССП.

В обзоре анализируются современные представления о контроле глюкокортикоидами различных механизмов нейропластичности гиппокампа у взрослых млекопитающих и человека. Глюкокортикоидные гормоны обеспечивают согласованное функционирование ключевых компонентов и механизмов пластичности гиппокампа: нейрогенеза, глутаматергической нейротрансмиссии, микроглии и астроцитов, систем нейротрофических факторов, нейровоспаления, протеаз, метаболических гормонов, нейростероидов. Механизмы регулирования разнообразны; наряду с прямым действием глюкокортикоидов через их рецепторы наблюдаются согласованные глюкокортикоидзависимые эффекты, а также многочисленные взаимодействия между различными системами и компонентами. Несмотря на то, что многие связи в этой сложной схеме регуляции до сих пор не установлены, изучение рассматриваемых в работе факторов и механизмов формирует точки роста в области глюкокортикоид-регулируемых процессов в головном мозге и прежде всего в гиппокампе. Эти исследования принципиально важны для перевода в клинику и потенциального лечения/профилактики распространенных заболеваний эмоциональной и когнитивной сферы и соответствующих коморбидных состояний.

С каждым годом изучению нейрональных экзосом посвящается все больше и больше работ. Существенно исследован потенциал экзосом как диагностических маркеров для нейродегенеративных заболеваний, и похожие схемы поиска маркеров заимствованы для исследования психиатрических патологий. Выяснены основы биогенеза экзосом в разных типах клеток, активно идет исследование физиологического значения экзосом, проясняются многие аспекты сигналинга с их участием. При этом накоплены данные, указывающие на роль экзосомального сигналинга как на важный элемент межнейрональной коммуникации. Достаточно ли у нас оснований, чтобы назвать экзосомы новым неканоническим нейротрансмиттером в головном мозге? Ответу на этот вопрос посвящена данная дискуссионная работа, в которой автор представляет на суд научной общественности концепцию о возможной роли экзосом мозга как сигнальной системы.

Острое и хроническое повышение кортикостерона (КС) после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) может быть связано с отдаленным повреждением гиппокампа и развитием поздней посттравматической поведенческой патологии. CS-зависимые поведенческие и морфологические изменения изучали через 3 месяца после ЧМТ, вызванной боковой перкуссией жидкости, у 51 самца крысы Sprague-Dawley. ХС измеряли на фоне через 3 и 7 дней, а также через 1, 2 и 3 месяца после ЧМТ. Тесты, включая открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, определение местоположения объекта, тесты на распознавание новых объектов (NORT) и лабиринт Барнса с обратным обучением, использовались для оценки поведенческих изменений в остром и позднем периодах ЧМТ. Повышение ХС на 3-е сутки после ЧМТ сопровождалось ранними CS-зависимыми объективными нарушениями памяти, выявленными при NORT. Уровни ХС в крови > 860 нмоль/л предсказывали отсроченную смертность с точностью 0,947. Через 3 мес после ЧМТ выявлены ипсилатеральная потеря нейронов в зубчатой извилине гиппокампа, микроглиоз в контрлатеральной зубчатой извилине и двустороннее истончение клеточных слоев гиппокампа, а также отсроченный дефицит пространственной памяти в лабиринте Барнса. Поскольку выжили только животные с умеренным, но не тяжелым посттравматическим подъемом CS, мы предполагаем, что умеренные поздние посттравматические морфологические и поведенческие нарушения могут быть, по крайней мере, частично замаскированы CS-зависимой ошибкой выживаемости.

Недавно мы показали различия в раннем ответе кортикостерона и воспалительных цитокинов в гиппокампе и лобной коре (ФК) крыс с окклюзией средней мозговой артерии (МСАО) по методам Лонги и соавт. (LM) и Коидзуми и др. (КМ), которые использовались в качестве альтернативы в доклинических исследованиях для индуцирования инсульта у грызунов. В настоящем исследовании кортикостерон и провоспалительные цитокины оценивались через 3 месяца после MCAO. Наиболее значимые изменения, обнаруженные в первые дни после MCAO, стали еще более очевидными через 3 месяца. В частности, в группе MCAO-KM (но не MCAO-LM) наблюдалось значительное накопление кортикостерона и IL1β как в ипсилатеральном, так и в контралатеральном гиппокампе и ФК. В группе MCAO-KM накопление TNFα обнаружено в ипсилатеральном гиппокампе и ФК. Таким образом, в отличие от MCAO-LM, MCAO-KM может предрасполагать гиппокамп и ФК крыс к длительному двустороннему кортикостерон-зависимому отдаленному нейровоспалительному повреждению. Неожиданно только крысы MCAO-LM продемонстрировали некоторый дефицит памяти в однопробном пошаговом тесте пассивного избегания. Различия между двумя моделями MCAO, особенно связанные с длительным увеличением накопления глюкокортикоидов и провоспалительных цитокинов в лимбических структурах MCAO-KM, следует учитывать при планировании доклинических экспериментов, интерпретации и трансляции полученных результатов.

Значение
Скорость церебрального метаболизма потребления кислорода (CMRO2) является ключевой физиологической переменной, характеризующей метаболизм мозга в устойчивом состоянии и во время функциональной активации.

Цель
Мы стремимся разработать минимально инвазивный оптический метод для измерения CMRO2 в реальном времени одновременно с мозговым кровотоком (CBF).

Подход
Мы использовали пару макромолекулярных фосфоресцентных зондов с неперекрывающимися оптическими спектрами, которые были локализованы во внутри- и внесосудистых отделах ткани головного мозга, что обеспечивало считывание градиентов кислорода между этими двумя отсеками. Параллельно мы измеряли CBF с помощью лазерной спекл-контрастной визуализации.

Полученные результаты
Метод позволяет рассчитывать и отслеживать CMRO2 во время функциональной активации с высоким временным разрешением (~7 Гц). В отличие от других подходов, наша оценка CMRO2 не требует измерения CBF или насыщения гемоглобина кислородом.

Выводы
Независимые записи внутрисосудистого и внесосудистого парциального давления кислорода, CBF и CMRO2 предоставляют информацию о физиологических событиях, которые сопровождают активацию нейронов, создавая возможности для динамической количественной оценки метаболизма мозга.

Введение: Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН), воспалительные процессы и системы нейротрофических факторов участвуют в патогенезе как эпилепсии, так и депрессивных расстройств. Целью исследования было изучить эти системы у пациентов с фокальной эпилепсией (PWE, n = 76), эпилепсией и коморбидной депрессией (PWCED, n = 48) и большим депрессивным расстройством (PWMDD, n = 62) по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы (HC, n = 62). = 78). Методы: в сыворотке крови наряду с гемограммой измеряли параметры гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, нейротрофических факторов и TNF-α. Результаты: Уровень кортизола в сыворотке был повышен при PWE, PWCED и PWMDD по сравнению с HC и был выше при PWMDD, чем при PWE. Сывороточный кортизол отрицательно коррелировал с показателем мини-психического состояния (MMSE) у PWE и положительно с показателем депрессии II (BDI-II) у PWMDD. Только PWMDD продемонстрировал повышенный уровень АКТГ в плазме. Сывороточный TNF-α, лимфоциты и эозинофилы были увеличены при PWMDD; моноциты повышены при PWE и PWCED, тогда как количество нейтрофилов снижено при PWE и PWMDD. Сывороточный BDNF был снижен у PWE и PWCED, CNTF повышен во всех группах пациентов. При PWE ни один из вышеперечисленных показателей не зависел от этиологии эпилепсии. Выводы: Результаты подтверждают участие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и воспалительных процессов в патогенезе эпилепсии и депрессии и дают новое представление о механизмах коморбидности эпилепсии и депрессии.

Мы провели секвенирование РНК дорсальной и вентральной частей гиппокампа и сравнили его с ранее опубликованными данными, чтобы определить различия в дорсовентральных градиентах экспрессии генов, которые могут быть результатом биологической или технической изменчивости. Наши данные свидетельствуют о том, что дорсальная и вентральная части гиппокампа различаются по экспрессии генов, связанных с сигнальными путями, опосредованными классическими нейротрансмиттерами (глутамат, ГАМК, моноамины и др.), а также пептидами и лигандами Wnt. Эти части гиппокампа также расходятся по экспрессии молекул, направляющих аксоны (как рецепторов, так и лигандов), и изоформ сплайсинга генов, связанных с межклеточной передачей сигналов и клеточной адгезией. Более того, анализ дифференциальной экспрессии генов, специфичных для астроцитов, микроглии, олигодендроцитов и сосудистых клеток, позволяет предположить, что ненейрональные клетки также могут различаться по характеристикам между частями гиппокампа. Анализ экспрессии мобильных элементов показал, что истощение рибосомальной РНК сильно увеличивает представленность мобильных элементов в библиотеках РНК и помогает обнаружить слабое преобладание экспрессии этих элементов в вентральном гиппокампе. Наши данные выявили новые молекулярные измерения функциональных различий между дорсальным и вентральным гиппокампом и указывают на возможные каскады, которые могут быть вовлечены в продольную организацию гиппокампа.

Поиск стратегий усиления синаптической эффективности в срезах, обработанных Aβ25-35, является проблемой для компенсации патологий, связанных с амилоидозом. Здесь мы использовали запись полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов (fEPSP), визуализацию оксида азота (NO), измерения активности серин / треонин протеинфосфатазы (STPP) и обнаружение функциональных митохондриальных параметров в суспензии митохондрий головного мозга для изучения Передача сигналов, связанная с Aβ25-35, в гиппокампе. Агрегаты Aβ25-35 смещали киназно-фосфатазный баланс во время индукции долгосрочной потенциации (LTP) при усилении активности STPP. Ингибитор PP1/PP2A, окадаиновая кислота, но не блокатор PP2B, циклоспорин А, предотвращал Aβ25-35-зависимое подавление LTP как для протоколов одновременной, так и для отсроченной ферментной блокады. Активность STPP в срезах, обработанных Aβ25-35, повышалась, но не изменялась по сравнению с контрольными значениями в присутствии PP1/PP2A, но не в присутствии блокатора PP2B. Селективный ингибитор стресс-индуцированного PP1α, сефин1, но не блокатора PP2A, кантаридина, имеет решающее значение для предотвращения подавления LTP, опосредованного Aβ25-35. Блокатор митохондриального обменника Na+/Ca2+ (mNCX), CGP37157, также ослаблял снижение LTP, индуцированное Aβ25-35. Агрегаты Aβ25-35 не изменяли трансмембранный потенциал митохондрий или продукцию активных форм кислорода (АФК), но влияли на транспорт ионов и Са2+-зависимое набухание органелл. Окрашивание срезов гиппокампа NO-чувствительным флуоресцентным красителем DAF-FM показало стимуляцию продукции NO в срезах, предварительно обработанных Aβ25-35, в дендритсодержащих областях CA1 и CA3, в зубчатой извилине (DG) и в соме CA1/DG. Блокада NO scavenger, PTIO или nNOS селективным ингибитором 3Br-7NI частично восстанавливала снижение LTP, индуцированное Aβ25-35. Таким образом, выработка NO в гиппокампе может быть еще одним маркером нарушения синаптической пластичности при состояниях, связанных с амилоидозом, а управление балансом киназы-фосфатазы может быть многообещающей стратегией для компенсации ухудшений, вызванных Aβ25-35.

Серотонин играет решающую роль в долговременной синаптической пластичности и долговременной памяти у моллюсков. Ранее мы продемонстрировали, что ацетилирование гистонов является регуляторным механизмом долговременной памяти у наземных улиток. На поведенческом уровне в Helix было проведено множество исследований, чтобы выяснить роль ацетилирования гистонов и серотонина. Однако влияние ацетилирования гистонов на долговременное потенцирование синаптической эффективности в электрофизиологических исследованиях у Helix было изучено только в одной статье. Здесь мы исследовали влияние серотонина, ингибиторов гистондеацетилаз бутирата натрия и трихостатина А, а также ингибитора серотонинергических рецепторов метиотепина на долговременное потенцирование синаптических ответов in vitro. Мы продемонстрировали, что метиотепин резко снижал амплитуды ВПСП при индуцировании долгосрочной потенциации, в то время как совместное применение ингибиторов гистондеацетилазы бутирата натрия или трихостатина А с метиотепином предотвращало ослабление потенциации. Мы показали, что однократное применение серотонина в сочетании с блокадой гистондеацетилазы может имитировать эффект повторных применений серотонина и быть достаточным для устойчивых долговременных синаптических изменений. Полученные данные продемонстрировали, что блокада деацетилаз гистонов устраняет дефицит синаптической пластичности, вызванный различными парадигмами (лечение метиотепином, слабый протокол тренировки с однократным применением серотонина), что позволяет предположить, что ацетилирование гистонов способствует серотонин-опосредованной синаптической пластичности.

Два классических хирургических подхода к внутрипросветной окклюзии средней мозговой артерии (MCAO), Longa et al. (LM) и Коидзуми и др. методы (КМ) используются в качестве альтернативы в доклинических исследованиях для индуцирования инсульта у грызунов. Сравнение этих моделей MCAO на мышах показало критические различия между ними наряду со сходством (Smith et al. 2015; Morris et al. 2016). В этом исследовании было проведено прямое сравнение MCAO-KM и MCAO-LM у крыс. Через три дня после MCAO объем инфаркта, уровень смертности, неврологический дефицит и потеря веса в этих моделях были одинаковыми. У крыс MCAO-LM наблюдалось повышение уровня АКТГ, а у крыс MCAO-KM - повышение уровня кортикостерона и интерлейкина-1β в сыворотке крови. Накопление кортикостерона выявлено в лобной коре (ФК) и гиппокампе группы МКАО-КМ. IL1β бета повышался в ипсилатеральном гиппокампе в группе MCAO-KM и снижался в контралатеральном FC крыс MCAO-LM. Выявленные различия между MCAO-KM и MCAO-LM позволяют предположить, что выброс кортикостерона и интерлейкина-1β, а также накопление в гиппокампе более выражены у крыс MCAO-KM, что предрасполагает их к кортикостерон-зависимому отдаленному нейровоспалительному повреждению гиппокампа. Различия между двумя моделями, в частности, нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, следует учитывать при интерпретации, сравнении и переводе результатов доклинических экспериментов.

Обсуждаются глюкокортикоидзависимые механизмы воспалительного отдаленного повреждения гиппокампа с акцентом на последствия черепно-мозговой травмы. Эффекты глюкокортикоидов на определенные популяции нейронов гиппокампа зависят от их концентрации, продолжительности воздействия и типа клеток. Предыдущий стресс и повышенный уровень глюкокортикоидов до начала провоспалительного воздействия, а также длительное, хотя и умеренное, повышение уровня глюкокортикоидов могут усилить провоспалительные эффекты. Длительные изменения нейрональных цепей гиппокампа, опосредованные глюкокортикоидами, после травмы головного мозга участвуют в развитии поздних посттравматических патологий, таких как эпилепсия, депрессия и когнитивные нарушения. Комплексное и разнообразное действие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на нейровоспаление может иметь важное значение для поздней посттравматической патологии. Эти механизмы применимы при отдаленных повреждениях гиппокампа, возникающих после других видов очагового поражения головного мозга (инсульт, эпилепсия) или заболеваний ЦНС без выраженного очагового поражения. Таким образом, связь избыточного количества глюкокортикоидов/дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с опасным для гиппокампа нейровоспалением может иметь решающее значение для отдаленного повреждения гиппокампа при многих заболеваниях головного мозга. Принимая во внимание, что гиппокамп контролирует как когнитивные функции, так и эмоциональное состояние, жизненно важными являются дальнейшие исследования потенциальных связей между передачей сигналов глюкокортикоидов и воспалительными процессами в мозге и соответствующими механизмами.

Мобильные элементы (МЭ) интенсивно изучаются на протяжении десятилетий. В последние годы внедрение полногеномных и полнотранскриптомных подходов, а также методов разрешения отдельных клеток обеспечило прорыв, который открыл участие TE в регуляции экспрессии генов хозяина, лежащей в основе множества нормальных и патологических процессов. Особый интерес представляет повышенная активность ТЕ в нейрональной ткани, в частности в гиппокампе, неоднократно продемонстрированная в многочисленных экспериментах. С другой стороны, многочисленные нейропатологии связаны с нарушением регуляции TE. Здесь мы предоставляем всесторонний обзор литературы о роли TE в нейронах, опубликованной за последние три десятилетия. В первой главе настоящего обзора описаны известные механизмы взаимодействия ТЕ с геномами хозяина в целом, с акцентом на ТЕ млекопитающих и человека; во второй главе приведены примеры экзаптации ТЕ в нормальной нейрональной ткани, включая участие ТЕ в дифференцировке и пластичности нейронов; а в последней главе перечислены невропатологии, связанные с ТЭ. Мы стремились предоставить конкретные молекулярные механизмы участия TE в нейрон-специфичных процессах, когда это возможно; однако во многих случаях были доступны только феноменологические отчеты. Это подчеркивает важность дальнейших исследований в этой области.

Перепрограммирование раковых клеток на основе лечения G-квадруплексом, обладающим антипролиферативной способностью, а также небольшими молекулами, способными превращать ИПСК в нейроны, может создать новый подход, позволяющий уменьшить вероятность рецидива глиобластомы и обойти резистентность опухоли к традиционной терапии. В этом исследовании мы проверили несколько комбинаций факторов, влияющих как на тотальные культуры клеток, полученные из опухолевой ткани пациентов после хирургической резекции, так и на две субфракции этой клеточной культуры после разделения их на CD133-обогащенные и CD133-истощенные популяции (предполагая, что CD133 быть маркером стволоподобных клеток глиобластомы). Клетки CD133+ и CD133- демонстрируют разные ответы на одни и те же комбинации факторов; Клетки CD133+ обладают стволоподобными свойствами и более устойчивы. Таким образом, способность воздействовать на клетки CD133+ дает возможность обойти резистентность к традиционной терапии и построить многообещающую стратегию трансляции для улучшения лечения пациентов с глиобластомой.

Повреждение гиппокампа после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) связано с поздними посттравматическими состояниями, такими как депрессия, снижение когнитивных функций и эпилепсия. Механизмы избирательного повреждения гиппокампа после ЧМТ недостаточно изучены. В этом исследовании, используя модель TBI у крыс (латеральное перкуссионное повреждение коры жидкости), мы оценили потенциальную связь немедленных посттравматических судорог и изменений уровня кортикостерона (CS) с нейровоспалением и потерей нейрональных клеток в гиппокампе. Показатели отдаленного повреждения гиппокампа (нейродегенерация и нейровоспаление) оценивали с помощью гистологического анализа (окрашивание по Нисслю, иммуногистохимическое окрашивание Iba-1) и ИФА (IL-1β и CS) через 1, 3, 7 и 14 дней после ЧМТ или ложной операции у самцов Вистар. крысы (n = 146). Уровень IL-1β был повышен только в ипсилатеральном гиппокампе на 1-й день после травмы. Пик CS был обнаружен на 3-й день в крови, ипсилатеральном и контралатеральном гиппокампе. Потеря нейрональных клеток в гиппокампе была продемонстрирована на двусторонней основе; в ипсилатеральном гиппокампе оно началось раньше, чем в контралатеральном. Активация микроглии была очевидна в гиппокампе с двух сторон на 7-й день после ЧМТ. Продолжительность приступов немедленного типа коррелировала с повышением уровня CS, уровнем IL-1β и потерей нейронов в гиппокампе. Эти данные свидетельствуют о потенциальной связи немедленных посттравматических припадков с CS-зависимым нейровоспалением, опосредованным отдаленным повреждением гиппокампа.

K⁺-каналы представляют большой интерес для исследований эпилепсии, поскольку мутации в их генах обнаруживаются у людей с наследственной эпилепсией. На уровне клеточной физиологии K⁺-каналы контролируют внутреннюю возбудимость нейронов и вносят основной вклад в реполяризацию мембран активных нейронов. Недавно генетически модифицированный потенциал-зависимый K⁺-канал был запатентован как средство от эпилептических припадков.

Нейротрансмиттеры — это универсальный химический язык любой нервной системы, но о его ранней эволюции мало что известно. Наши сотрудники просуммировали данные о распределении и функциях нейромедиаторных систем базальных многоклеточных животных, а также излагаем гипотезы их происхождения. Они исследовали сценарий, согласно которому нейроны возникли из генетически разных популяций секреторных клеток, способных к объемной химической передаче и интеграции поведения без канонических синапсов. Ближайшее представление этой первичной организации в настоящее время обнаружено у Placozoa, дискообразных животных с наиболее простым, согласно их данным, клеточным составом, но сложным поведением. Было предположено, что передача сигналов, связанных с травмами, была эволюционным предшественником интегративных функций ранних медиаторов, таких как оксид азота, АТФ, протоны, глутамат и малые пептиды. Напротив, ацетилхолин, дофамин, норадреналин, октопамин, серотонин и гистамин были задействованы в качестве канонических нейротрансмиттеров относительно позже в эволюции животных, только у билатерий. Лиганд-управляемые ионные каналы часто предшествовали созданию новых нейромедиаторных систем. Более того, специфичная для клонов диверсификация рецепторов нейромедиаторов происходила параллельно внутри Cnidaria и нескольких билатеральных линий, включая acoels. Таким образом, наследственная диверсификация секреторных сигнальных молекул обеспечивает уникальную химическую микросреду для дальнейшего развития поведения, которые прокладывают путь к сложным функциям мозга и элементарному познанию.

Сотрудники Лаборатории функциональной биохимии нервной системы представили исчерпывающий обзор взаимодействия между глюкокортикоидами (ГК) и нейрогенезом гиппокампа взрослых (AHN) в контексте больного мозга. Рассмотрены эффекторы ГК в нейрогенной нише зубчатой ​​извилины гиппокампа и обсуждаются последствия передачи сигналов ГК на генерацию и интеграцию новых нейронов. Рассмотрены недавние открытия, демонстрирующие, как передача сигналов ГК опосредует нарушения AHN при различных патологиях головного мозга. ГК-опосредованные эффекты на генерацию и интеграцию взрослых нейронов в зубчатой ​​извилине гиппокампа зависят от природы, тяжести и продолжительности действующего стрессового фактора. ГК реализуют свое влияние на АГН в первую очередь через специфические глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы. Нарушение реципрокной регуляции между осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и генерацией зернистых нейронов, рожденных взрослыми, в настоящее время считается ключевым механизмом, вовлекающим AHN в патогенез многих заболеваний головного мозга, в том числе тех, которые не имеют прямого повреждение гиппокампа. Эти изменения варьируются от уменьшения пролиферации стволовых клеток и клеток-предшественников до повышенной гибели клеток и аномалий морфологии, связности и локализации молодых нейронов. Хотя участие взаимной регуляции между осью HPA и AHN в патогенезе когнитивных нарушений и нарушений настроения очевидно, отмечается несколько нерешенных критических вопросов. Понимание деталей ГК-опосредованных механизмов, вовлеченных в изменения в AHN, может позволить идентифицировать молекулярные мишени для улучшения вызванного патологией дисбаланса во взаимной регуляции оси HPA / AHN ​​для преодоления когнитивных и психических нарушений.