Наши публикации

  • Пластичность ответных свойств нейронов зрительной коры мышей, вызванная оптогенетической тетанизацией in vivo

    Первично сенсорные области неокортекса (зрительная, слуховая, соматосенсорная) у позвоночных представляют собой центральный отдел соответствующего сенсорного анализатора. Долгое время считалось, что во взрослом мозга эти области должны обеспечивать точное кодирование поступающей информации и поэтому не пластичны. Однако впоследствии было найдено, что существуют виды обучения, например, перцептивное обучение, которые сопровождаются пластическими перестройками в первичных сенсорных областях. Ярким примером такого обучения является способность различать близкие звуковые тоны, которая развивается при длительных занятиях музыкой. В опубликованной статье, сотрудники ИВНД и НФ РАН изучали клеточные механизмы пластичности первичной зрительной коры мыши. Принято считать, что основным механизмом синаптической пластичности является Хеббовская пластичность – когда пластическим модификациям подвергаются синапсы между нейронами, активность которых тем или иным способом синхронизована (fire together - wire together). Однако помимо Хеббовской пластичности, существует еще значительно менее изученная гетеросинаптическая пластичность, которая заключается в модификации синапсов, вызванных исключительно активностью постсинаптического нейрона при неактивных пресинаптических входах. В нашей работе мы изучали изменение функциональных свойств (характеристики зрительных ответов) нейронов зрительной коры после индукции в них высокочастотных пачек потенциалов действия – внутриклеточной тетанизации. Ранее в многочисленных работах на срезах мозга было показано, что подобное воздействие приводит к массированным перестройкам синаптических входов на данный нейрон, выражающихся в том, что часть входов претерпевает долговрекменную потенциацию, а часть – долговременную депрессию. Для того, чтобы иметь возможность селективно активировать единичный нейрон в мозге мыши мы использовали метод оптогенетики – клетки были заражены адено-ассоциированным вирусом, несущим ген светоактивируемого белка канального родопсина 2. После этого к нейрону подводился тонкий стеклянный электрод, который, во-первых, позволял производить экстраклеточную регистрацию активности нейрона, а во-вторых, позволял локально освещать клетку синим светом, вызывая в ней высокочастотные пачки потенциалов действия. В начале эксперимента наркотизированной мыши с фиксированной головой на экране компьютера демонстрировались решетки, движущиеся в 12 различных ориентациях. Затем по ответам на каждый зрительный стимул строилась т.н. карта ориентационной селективности клеток. Нейроны в первичной зрительной коры отвечают не на все стимулы одинаково, но отвечают сильнее на стимул какой-то одной (оптимальной) ориентации и движущийся в оптимальном направлении. Чем больше разница между ответами на стимул, движущийся в оптимальном и не-оптимальном направлениях, тем более узко настроенной является клетка. Оказалось, что индукция высокочастотных (75-100Гц) пачек потенциалов действия в пирамидном нейроне зрительной коры приводит к тому, что его настройка становится более широкой. Таким образом, можно предположить, что высокочастотная спайковая активность, возникающая в зрительном корковом нейроне в отсутствии специфической сенсорной активации, например, во время сна, может приводить к снижению дирекциональной селективности клеток, что обеспечивает нейронам возможность более тонкой подстройки характеристик их зрительных ответов к новым зрительным сценам во время бодрствования. Возможно, что механизмом, лежащим в основе такой подстройки, является изменение эффективности синаптических входов, развивающиеся по механизму гетеросинаптической пластичности. Данное исследование было поддержано Российским научным фондом (грант № #20-15-00398).

  • Живое видеовзаимодействие: сенсомоторные и зрительные кортикальные колебания при наблюдении за действием

    Новый формат онлайн-коммуникаций, пришедший к нам в пандемию, прочно укрепился в нашей жизни, особенно в сфере образования и бизнеса. С одной стороны, мы получили больше свободы и возможностей, с другой стороны, многие испытывают неудовлетворение при удалённом формате взаимодействия. Большинство склоняются к тому, что живой формат общения позволяет лучше понять и почувствовать собеседника, а выступающему даёт возможность почувствовать аудиторию, обратную связь от неё и построить более эмоциональный и запоминающийся доклад. Всё это связано с тем, что помимо вербальной информации, которой люди делятся при общении, мы считываем поток визуальной и аудиальной невербальной информации, создающей полную картину восприятия собеседника. Было показано, что при восприятии визуальной невербальной информации важную роль играет зеркальная система мозга и моторные и сенсомоторные области коры, куда проецируется информация о движениях, жестах, позе и мимике собеседника.

  • Поиск биологических коррелятов несуицидального поведения

    В настоящее время практически ничего не известно о биологических процессах, происходящих в мозге при большинстве психических патологий. Одной из таких патологий является несуицидальное самоповреждение (НССП). Исследователи из ИВНД и НФ РАН и НПЦ психоневрологии наметили новое направление исследований – поиск коррелятов этого состояния с составом малых внеклеточных везикул (мВВ) крови. Недавно опубликованы результаты пилотного исследования по этой теме. В работе была проведена оценка количественных характеристик мВВ в крови пациентов с НССП и сравнение концентрации и размеров мВВ у пациентов с большим депрессивным расстройством с НССП и без такового, а также оценка связи размеров и концентрации мВВ в выборке с такими параметрами как выраженность ситуативной и личностной тревоги, депрессии и суицидального риска. Размер и концентрацию выделенных частиц оценивали с помощью динамического светорассеяния и анализа траекторий наночастиц.

    Авторы выяснили, что НССП у лиц с большим депрессивным расстройством связано с более тяжелым течением расстройства (большая выраженность депрессии, ситуативной и личностной тревоги), а также более высоким суицидальным риском. Исследование не выявило отличий количественных характеристик мВВ у пациентов с депрессивным эпизодом с и без НССП. Авторы считают, что будущие исследования должны быть направлены на исследование структурных отличий и функциональных особенностей мВВ при НССП.

  • Из чего состоят малые внеклеточные везикулы и почему это важно

    Внеклеточные везикулы (ВВ) – новая и активно развивающаяся область современной экспериментальной и теоретической биологии, которая привлекает исследователей прежде всего возможностью использования ВВ в качестве диагностических биомаркеров и терапевтических агентов. В настоящее время наибольший объем данных накоплен о малых внеклеточных везикулах (мВВ) – экзосомах, везикулах эндосомального происхождения, и эктосомах (ранее известных как микровезикулы), представляющих собой продукт непосредственного отпочковывания от плазматической мембраны. В недавнем обзоре авторы из ИВНД и НФ РАН и НПЦ психоневрологии рассматривают основные этапы биогенеза экзосом и эктосом, основные процессы внутриклеточного трафика мембран, а также сигналинг с участием мВВ. Кроме того, авторы обсуждают роль мВВ в физиологии и патофизиологии нервной системы, а также многие перспективные аспекты изучения биологии мВВ.

  • Повышение уровня малых внеклеточных везикул в крови пациентов с депрессией, эпилепсией и эпилепсии с депрессией

    Недавно опубликованная совместная статья исследователей из ИВНДиНФ РАН и НПЦ психоневрологии поднимает новые вопросы в изучении малых внеклеточных везикул (мВВ) в крови человека. Ранее коллективом с помощью четырех разных методов было показано полуторакратное повышение концентрации мВВ в крови пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами, и следующая статья была призвана прояснить источник этих «дополнительных» везикул при депрессии. Кроме того, авторы взяли для сравнения несколько более широкий спектр патологий, включающий эпилепсию, эпилепсию с депрессией, биполярное аффективное расстройство с текущим депрессивным эпизодом и психогенные неэпилептические приступы на фоне депрессии. Малые ВВ выделяли из сыворотки крови пациентов с помощью гель-фильтрации или преципитации полиэтиленгликолем (ПЭГ), и оба метода показали очень похожие результаты. Оказалось, что у пациентов с депрессией, эпилепсией или эпилепсией с депрессией общий уровень мВВ в крови повышен в полтора-два раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Авторам работы удалось пойти дальше и выделить фракцию мВВ нейронального происхождения (в крови это примерно каждая сто пятидесятая везикула) у этих пациентов, но, увы, разницы в концентрации нейрональных мВВ между какими бы то ни было группами обнаружено не было. Вопрос о том, откуда же взялись «лишние» мВВ крови пациентов, остался открытым. Авторы предполагают, что источником этих мВВ являются иммунные клетки. Тем не менее, по крайней мере одна новая находка, проливающая свет на биогенез мВВ, авторами все же обнаружена. Оказалось, что мВВ в сыворотке и пациентов, и здоровых добровольцев содержат различные лизосомальные ферменты – а это уже намек на то, что содержимое мВВ может отражать состояние внутриклеточной эндолизосомальной системы.

  • Функции астроцитарной нейроглии в развитии эпилепсии

    Эпилепсия – это хроническое заболевание, характеризующееся не только нарушениями нейронной активности, но и существенными изменениями глиальных клеток. Ведущий научный сотрудник нашего института д.б.н. Е,Ю.Ситникова совместно с коллегами из Стамбульского университета и университета Аджибадема Мехмета Али Айдинлара (Стамбул, Турция) опубликовали обзор, где систематизировали нарушения функций астроцитов в развитии эпилепсии, включая эпилептогенез (генерация судорожной активности) и иктогенез (генерализция судорожной активности). Отдельное внимание уделяется новым стратегиям таргетной терапии эпилепсии, направленным на регуляцию функций астроцитарной нейроглии: (1) избирательное воздействие на нейроглиальные молекулярные механизмы транспорта глутамата; (2) модуляция тонического высвобождения ГАМК из астроцитов; (3) модуляция глиотрансмиссии; (4) воздействие на астроцитарную систему Kir4.1-BDNF; (5) модуляция астроцитарной Na+/K+/АТФазная активности; (6) коррекция гипо- или гиперметилирования генов-кандидатов в ДНК астроцитов; (7) воздействие на регуляторы астроцитарных щелевых соединений; (8) воздействие на астроцитарную аденозинкиназу (основной фермент, метаболизирующий аденозин); и (9) воздействие на нейровоспаление с вовлечением микроглии и астроцитов.

    Подробности изложены в этой статье [1], опубликованной в июле 2023 года в журнале Frontiers in Molecular Neuroscience.

  • Диета матери подавляет проявление эпилепсии и депрессии у потомства

    Диета матери во время перинатального периода является важнейшим ранним средовым фактором, способным за счет эпигенетических модификаций вызвать изменение экспрессии генов и, как следствие, фенотип потомства. Сотрудники института ВНД и НФ РАН и института молекулярной генетики РАН впервые показали, что усиление метилирования ДНК на ранних стадиях онтогенеза с помощью диеты матери, обогащенной метильными добавками (МОД), подавляет проявление генетической абсанс-эпилепсии и коморбидной депрессии у потомства крыс линии WAG/Rij. Благоприятный фенотипический эффект МОД матери сопровождался усилением экспрессии патогенетически значимых генов – гена ионного канала hcn1 и гена ДНК метилтрансферазы 1 (dnmt1) в соматосенсорной коре и гиппокампе,  а также генов hcn1, dnmt1 и тирозингидроксилазы (th) в прилежащем ядре. Терапевтический эффект МОД матери был аналогичен эффекту этосуксимида - препарата первого выбора для лечения абсанс-эпилепсии. Предполагается, что МОД матери может служить новой превентивной терапевтической стратегией для эпигенетической коррекции абсанс-эпилепсии и коморбидной депрессии у потомства.


     
    Статья опубликована в январе 2023 года в журнале Diagnostics:
     
    https://doi.org/10.3390/diagnostics13030398

  • Адренергическая иннервация головного мозга играет ключевую роль в регуляции сна и эпилепсии.

    В головном мозге человека и животных описаны два основных типа адренорецепторов (альфа и бета) и множество подтипов. Альфа2- адренорецепторы заслуживают особого внимания, поскольку они вовлечены в модуляцию сна и абсанс-эпилепсии. В 2023 году группа молодых учёных под руководством старшего наставника д.б.н. Е.Ю.Ситниковой начала исследования адренергических механизмов сна и эпилепсии, результаты которых были опубликованы в журналах International Journal of Molecular Science и Frontiers in Neurology [1, 2, 3]. Известно, что терапевтические дозы агонистов альфа2-адренорецепторов (например, дексмедетомидин) имеют седативный эффект и вызывают медикаментозный сон у человека и животных. Эти препараты в низких дозах вызывают генерализованную пик-волновую активность на электроэнцефалограмме, т.е. проявление абсансной эпилепсии, у крыс с генетической предрасположенностью к данной болезни (WAG/Rij) [1, 2, 3]. Так, однократная инъекция дексмедетомидина в дозе около 0.005 мг/кг усиливала абсанс-эпилепсию у крыс WAG/Rij (генетическая модель абсанс-эпилепсии) вплоть до наступления эпилептического статуса у особей с тяжелой абсанс-эпилепсией, [2], но не вызывали абсанс-эпилепсию de novo у бессимптомных крыс [1, 2]. Дексмедетомидин регулярно используется в клинической практике, и может быть использован в низких дозах для диагностики скрытых форм абсанс-эпилепсии [1]. Следует учитывать высокий риск провокации абсансного статуса при использовании агонистов альфа2-адренорецепторов у пациентов с абсанс-эпилепсией или при генетической предрасположенности к этому заболеванию [1].

    На основании анализа собственных и литературных данных была выдвинута новая концепция таргетной фармакотерапии абсансной эпилепсии с помощью антагонистов альфа2В-адренорецепторов [1, 3].

    1. Sitnikova E.Adrenergic mechanisms of absence status epilepticusFront. Neurol. 2023 14: 1298310. DOI: 10.3389/fneur.2023.1298310
    2. Sitnikova E., Pupikina M.,Rutskova E.Alpha2 Adrenergic Modulation of Spike-Wave Epilepsy: Experimental Study of Pro-Epileptic and Sedative Effects of Dexmedetomidine. International Journal of Molecular Sciences. 2023. 24(11): 9445. DOI: 10.3390/ijms24119445 .
    3. Sitnikova E., Rutskova E., Smirnov K.Alpha2-Adrenergic Receptors as a Pharmacological Target for Spike-Wave Epilepsy. International Journal of Molecular Sciences. 2023. 24(2):1477. DOI: 10.3390/ijms24021477.



    Использована иллюстрация [3] с разрешения авторов под лицензией CC BY 4.0. © 2023