Сотрудники Лаборатории функциональной биохимии нервной системы осветили замечательное исследование в текущем выпуске Journal of Neurochemistry, в котором Хаскап и его коллеги предоставляют новые данные, показывающие, что рилузол, антиглутаматергический препарат, может быть многообещающей стратегией раннего вмешательства при болезни Альцгеймера (БА), направленной на восстановление нейротрансмиссия глутамата до накопления бляшек бета-амилоида (Aβ) и снижения когнитивных функций. Мыши APP / PS1, модель БА, изначально когнитивно нормальны, но имеют повышенное высвобождение глутамата в гиппокампе в возрасте 2–4 месяцев. Они начинают демонстрировать снижение когнитивных функций и накопление бляшек Aβ примерно в возрасте 6-8 месяцев, а также очевидную невропатологию БА и когнитивные нарушения в 10-12 месяцев. Лечение рилузолом в течение 4 месяцев (в возрасте 2–6 месяцев), направленное на ранние изменения глутаматергической нейротрансмиссии, предотвращает снижение когнитивных функций, наблюдаемое в возрасте 12 месяцев, и восстанавливает глутаматергическую нейротрансмиссию. Это одно из наиболее убедительных доклинических данных, подтверждающих идею нацеливания нейротрансмиссии глутамата у пациентов с риском БА и использования рилузола для этой цели.
Известно, что пирамидные нейроны неокортикального слоя 5 демонстрируют медленную Ca2+ -зависимую постгиперполяризацию (sAHP) после всплесков спайков, аналогичную той, что происходит в клетках гиппокампа CA1. Однако механизмы sAHP в неокортексе остаются плохо изученными. Сотрудники Лаборатории клеточной нейробиологии обучения идентифицировали Ca2+ -зависимые калиевые каналы KCa3.1 как вкладчики в sAHP в ER81-положительных пирамидных нейронах неокортекса. Более того, проведённые ими эксперименты убедительно подтверждают, что взаимосвязь между sAHP и KCa3.1 каналами в механизме обратной связи лежит в основе адаптации частоты пиков пирамидных нейронов слоя 5. Исследователи продемонстрировали взаимосвязь между каналами KCa3.1 и sAHP с использованием нескольких параллельных методов: электрофизиологии, фармакологии, иммуногистохимии и фотоактивируемых зондов. Их эксперименты показали, что иммунофлуоресценция ER81 в слое 5 совместно локализована с иммунофлуоресценцией KCa3.1 в соме. Нацеленное раскрытие Ca2+ подтвердило две основные особенности каналов KCa3.1: предпочтительную соматодендритную локализацию и управляемое Ca2+ гейтирование. Кроме того, как sAHP, так и медленный гиперполяризующий ток, индуцированный Ca2+, были чувствительны к TRAM-34, селективному блокатору каналов KCa3.1.
Адаптивные долговременные изменения в функционировании нервной системы (пластичность, память) не записываются в геноме, но напрямую связаны с изменениями экспрессии многих генов, составляющих эпигенетическую регуляцию. Обобщая известные данные о роли эпигенетики в регуляции пластичности и памяти, сотрудники Лаборатории клеточной нейробиологии обучения выделили несколько ключевых аспектов. (1) Различные комплексы ремоделирования хроматина и ДНК-метилтрансферазы могут быть организованы в многопротеиновые репрессорные комплексы высокого порядка, которые совместно действуют как «молекулярные тормозные колодки», избирательно ограничивая транскрипционную активность специфических генов в состоянии покоя. (2) Соответствующие физиологические стимулы вызывают каскад биохимических событий в активированных нейронах, приводящих к транслокации различных сигнальных молекул (протеинкиназ, NO-содержащих комплексов) в ядро. (3) Специфичное для стимула нитрозилирование и фосфорилирование различных эпигенетических факторов связано со снижением их ферментативной активности или изменениями внутриклеточной локализации, что приводит к временной дестабилизации репрессорных комплексов. (4) Устранение «молекулярных тормозов» открывает «критическое временное окно» для глобальных и локальных эпигенетических изменений, запускающих определенные транскрипционные программы и модуляцию эффективности синаптических связей. Можно предположить, что обратимые посттрансляционные модификации гистонов служат основой пластических изменений нейронной сети. С другой стороны, метилирование ДНК и зависящая от метилирования организация трехмерного хроматина могут служить стабильной молекулярной основой для долгосрочного поддержания пластических изменений и памяти.
- Трансляционное исследование острой травмы головного мозга: высокая частота эпилептиформной активности на электрокортикограммах человека и крысы и гистологические корреляты у крыс
- Индуцированный слуховой ответ на частоте в 40 Гц как биомаркер генетического дефицита в гене SHANK3: клинический отчёт о 15-летней девочке с редким частичным дублированием гена SHANK3