Связанная с эпилепсией киназа CDKL5 фосфорилирует потенциалзависимый кальциевый канал Cav2.3, изменяя кинетику инактивации и возбудимость нейронов. Энцефалопатии развития и эпилептические энцефалопатии (ЭЭЭ) представляют собой группу редких детских расстройств, характеризующихся тяжелой эпилепсией и когнитивными нарушениями. Благодаря достижениям в области геномной диагностики были открыты многочисленные гены DEE, однако предполагаемые молекулярные связи между этими расстройствами неизвестны. Расстройство дефицита CDKL5 (CDD, DEE2), одна из наиболее распространенных генетических эпилепсий, вызвано мутациями, приводящими к потере функции киназы CDKL5, обогащенной мозгом. Чтобы выяснить функцию CDKL5, мы искали субстраты CDKL5, используя фосфопротеомный экран на основе SILAC. Мы идентифицировали потенциалзависимый Ca 2+ -канал Cav2.3 (кодируемый CACNA1E ) как физиологическую мишень CDKL5 у мышей и людей. Электрофизиология рекомбинантных каналов и междисциплинарная характеристика мышей с фосфомутантом Cav2.3 показали, что потеря фосфорилирования Cav2.3 приводит к усилению функции канала за счет более медленной инактивации и усиленной холинергической стимуляции, что приводит к повышенной возбудимости нейронов. Таким образом, наши результаты показывают, что CDD частично является каналопатией. Свойства нефосфорилированного Cav2.3 очень напоминают свойства, описанные для мутаций усиления функции CACNA1E , вызывающих DEE69, расстройство, имеющее общие клинические признаки с CDD. Мы показываем, что эти два моногенных заболевания механически связаны и могут быть улучшены с помощью ингибиторов Cav2.3.