Гиппокамп

Новое масштабное исследование показало, что болезнь Альцгеймера характеризуется ослаблением эпигеномного контроля, в результате чего клетки мозга теряют способность поддерживать стабильную экспрессию генов. Используя многорегиональный атлас из 3,5 миллионов клеток, исследователи обнаружили, что уязвимые клетки в ключевых областях памяти, таких как гиппокамп, теряют способность к ядерной компартментализациии и восприятию эпигеномной информации. Из-за этого снижения активности связанные с болезнью гены становятся более активными, что напрямую связывает нарушение регуляции генов с потерей когнитивных функций. Полученные данные свидетельствуют о том, что болезнь Альцгеймера связана не только с бляшками и нейрофибриллярными клубками, но и с фундаментальными нарушениями регуляции генома, которые могут открыть новые возможности для лечения. https://neurosciencenews.com/alzheimers-epigenome-29651/

Недавно исследователи обнаружили незрелые нейроны и предшествующие им клетки в мозге взрослого человека. Это говорит о том, что мы создаём новые нейроны на протяжении всей жизни, даже в пожилом возрасте. Команда учёных изучила РНК более 100 000 клеток в гиппокампе посмертно извлечённого мозга людей в возрасте от 1 до 78 лет. Они использовали машинное обучение, чтобы выявить клеточные признаки клеток-предшественников нейронов и незрелых нейронов. Лишь в нескольких взрослых мозгах не было этих клеток, а в паре взрослых мозгов их было намного больше, чем в остальных. Эти новые данные положили конец спорам, длившимся десятилетиями. По меньшей мере 60 лет нейробиологи спорили о том, образуются ли новые нейроны во взрослом мозге. Этот процесс, называемый «нейрогенез», был обнаружен у других взрослых животных, но до сих пор не было доказательств его существования у людей. Понимание процесса нейрогенеза у взрослых потенциально может помочь в изучении таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и депрессия; считается, что нарушения процесса образования новых нейронов играют роль в развитии этих расстройств. Теперь у нас есть убедительные доказательства того, что у людей происходит весь этот процесс — от клеток-предшественников до незрелых нейронов.

Выявлены области мозга, отвечающие за запоминание слов, и то, как они влияют на людей с височной эпилепсией. Уменьшение объёма префронтальной, височной и поясной извилин, а также гиппокампа связано с трудностями при запоминании слов. Это показано помощью МРТ-сканирования с высоким разрешением на 84 пациентах с эпилепсией. Те, у кого были меньшие по размеру указанные выше области мозга, хуже справлялись с заданиями на вербальную память, что подчёркивает роль этих участков в запоминании слов.

Активность мозга, связанная с памятью, продолжает меняться даже после обучения, что ставит под сомнение традиционные взгляды о стабильных нейронных связях. "Клетки места" в гиппокампе, кодирующие пространственную память, слегка менялись каждый раз, когда мыши возвращались в знакомую среду. С помощью вычислительного моделирования показано, что геббовская пластичность (нейроны, которые возбуждаются одновременно, соединяются друг с другом) не может полностью объяснить эти сдвиги, в то время как более новая модель под названием «синаптическая пластичность в поведенческом временном масштабе» (BTSP) может. Было обнаружено, что BTSP, запускаемая кальциевыми спайками в нейронах, оказывает большее влияние на формирование воспоминаний в мозге.

У испытуемых, которым вживили внутричерепные электроды, использовали две разные истории, в которых фигурирует один и тот же человек (или место), чтобы оценить, влияет ли контекст на реакцию отдельных нейронов человека. Почти все нейроны (97% во время кодирования и 100% во время воспроизведения), изначально реагирующие на человека/место, не изменяют свою реакцию в зависимости от контекста. Точно так же почти ни один (менее 1%) из изначально не реагирующих нейронов не демонстрирует контекстно-независимое (конъюнктивное) кодирование, реагируя на конкретных людей/места в определённом контексте во время выполнения заданий. В соответствии с этими результатами, объединив все нейроны, можно расшифровать, кто или что изображено в каждой истории, но не саму историю. Более того, нейроны демонстрируют стабильные реакции при кодировании и воспроизведении историй, а также при пассивном просмотре изображений.Эти результаты указывают на контекстно-независимое (неконъюнктивное) кодирование воспоминаний на уровне отдельных нейронов в гиппокампе и миндалине мозга человека, в отличие от того, что было описано у животных.

Материнская X-хроморсома ускоряет старение гиппокампа, ключевой области для памяти и обучения, и отключает определенные гены, необходимые для здоровья мозга.

Воспоминания не фиксированы. Они видоизменяются после первичной фиксации, и их содержание может обновляться при изменении внешних или внутренних обстоятельств. Исследованы механизмы, управляющие реорганизацией нейронных ансамблей, связанных с конкретной памятью, и то, как эти динамические изменения влияют на сохранение памяти с течением времени. Обнаружено, что обучение сетей гиппокампа приводит к параллельному установлению двух различных следов памяти. Эти следы были представлены в различных субпопуляциях нейронов, определенных как ранние и поздние. Набор поздних нейронов был необходим для долгосрочного сохранения памяти, тогда как сдвиги в наборе как ранних так и поздних нейронов оказали сильное влияние на пластичность недавно приобретенной памяти.

Исследователи разработали компьютерную модель, которая имитирует, как гиппокамп сохраняет новые эпизодические воспоминания, не стирая старые. Эта модель демонстрирует, что область CA3 гиппокампа служит точкой привязки для воспоминаний, позволяя эффективно хранить в окружающих областях.

https://neurosciencenews.com/episodic-memory-formation-25713/

Группа авторов нашего института (ИВНД и НФ РАН) показала, что стимуляция астроцитов с помощью оптогенетических маркеров ChR2 и Opto-a1AR обеспечивает двунаправленную модуляцию синаптической пластичности и экспрессии генов в гиппокампе. Посвященная этому статья опубликована в журнале Hippocampus престижного издательства Wiley и вошла в топ наиболее цитируемых статей за 2022-2023 годы

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hipo.23486

Исследователи сделали революционное открытие о процессе созревания нейронов головного мозга, подчеркнув решающую роль слияния митохондрий в этих клетках. Их исследование показывает, что по мере развития нейронов их митохондрии претерпевают динамические изменения, которые имеют решающее значение для способности нейронов формировать и совершенствовать связи, поддерживая синаптическую пластичность во взрослом гиппокампе.

https://neurosciencenews.com/mitochondira-neurogenesis-neuropplasticity-25869/

Острое и хроническое повышение кортикостерона (КС) после черепно-мозговой травмы (ЧМТ) может быть связано с отдаленным повреждением гиппокампа и развитием поздней посттравматической поведенческой патологии. CS-зависимые поведенческие и морфологические изменения изучали через 3 месяца после ЧМТ, вызванной боковой перкуссией жидкости, у 51 самца крысы Sprague-Dawley. ХС измеряли на фоне через 3 и 7 дней, а также через 1, 2 и 3 месяца после ЧМТ. Тесты, включая открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, определение местоположения объекта, тесты на распознавание новых объектов (NORT) и лабиринт Барнса с обратным обучением, использовались для оценки поведенческих изменений в остром и позднем периодах ЧМТ. Повышение ХС на 3-е сутки после ЧМТ сопровождалось ранними CS-зависимыми объективными нарушениями памяти, выявленными при NORT. Уровни ХС в крови > 860 нмоль/л предсказывали отсроченную смертность с точностью 0,947. Через 3 мес после ЧМТ выявлены ипсилатеральная потеря нейронов в зубчатой извилине гиппокампа, микроглиоз в контрлатеральной зубчатой извилине и двустороннее истончение клеточных слоев гиппокампа, а также отсроченный дефицит пространственной памяти в лабиринте Барнса. Поскольку выжили только животные с умеренным, но не тяжелым посттравматическим подъемом CS, мы предполагаем, что умеренные поздние посттравматические морфологические и поведенческие нарушения могут быть, по крайней мере, частично замаскированы CS-зависимой ошибкой выживаемости.

Мы провели секвенирование РНК дорсальной и вентральной частей гиппокампа и сравнили его с ранее опубликованными данными, чтобы определить различия в дорсовентральных градиентах экспрессии генов, которые могут быть результатом биологической или технической изменчивости. Наши данные свидетельствуют о том, что дорсальная и вентральная части гиппокампа различаются по экспрессии генов, связанных с сигнальными путями, опосредованными классическими нейротрансмиттерами (глутамат, ГАМК, моноамины и др.), а также пептидами и лигандами Wnt. Эти части гиппокампа также расходятся по экспрессии молекул, направляющих аксоны (как рецепторов, так и лигандов), и изоформ сплайсинга генов, связанных с межклеточной передачей сигналов и клеточной адгезией. Более того, анализ дифференциальной экспрессии генов, специфичных для астроцитов, микроглии, олигодендроцитов и сосудистых клеток, позволяет предположить, что ненейрональные клетки также могут различаться по характеристикам между частями гиппокампа. Анализ экспрессии мобильных элементов показал, что истощение рибосомальной РНК сильно увеличивает представленность мобильных элементов в библиотеках РНК и помогает обнаружить слабое преобладание экспрессии этих элементов в вентральном гиппокампе. Наши данные выявили новые молекулярные измерения функциональных различий между дорсальным и вентральным гиппокампом и указывают на возможные каскады, которые могут быть вовлечены в продольную организацию гиппокампа.

Зубчатая извилина (ЗГ), важная часть гиппокампа, играет значительную роль в обучении, памяти и эмоциональном поведении. Факторы, потенциально влияющие на нормальное развитие нейронов и глиальных клеток ДГ во время его созревания, могут оказывать долговременное влияние на функции мозга. Стресс в раннем возрасте может изменить созревание ГД и вызвать пожизненные изменения в его структуре и функционировании, лежащие в основе патологий головного мозга у взрослых. В этой статье всесторонне рассмотрено созревание нейронов и глиальных клеток (микроглии и астроцитов), а также влияние событий раннего возраста на процессы созревания в ДГ. Ранние постнатальные вмешательства, влияющие на ДГ, в конечном итоге приводят к изменению количества гранулярных нейронов в ДГ, эктопическому расположению нейронов и изменениям нейрогенеза у взрослых. Неблагоприятные события в раннем возрасте провоцируют провоспалительные изменения в глии гиппокампа на клеточном и молекулярном уровнях сразу после воздействия стресса. Позже клеточные изменения могут исчезнуть, хотя изменения в характере экспрессии генов сохраняются. Дополнительные стрессовые события в более позднем возрасте способствуют проявлению глиальных изменений и поведенческих нарушений. Изменения в созревании нейрональных и глиальных клеток, вызванные стрессом в раннем возрасте, взаимозависимы и влияют на развитие нейронных сетей, тем самым предрасполагая мозг к развитию когнитивных и психических расстройств.

Сотрудники Лаборатории функциональной биохимии нервной системы представили исчерпывающий обзор взаимодействия между глюкокортикоидами (ГК) и нейрогенезом гиппокампа взрослых (AHN) в контексте больного мозга. Рассмотрены эффекторы ГК в нейрогенной нише зубчатой ​​извилины гиппокампа и обсуждаются последствия передачи сигналов ГК на генерацию и интеграцию новых нейронов. Рассмотрены недавние открытия, демонстрирующие, как передача сигналов ГК опосредует нарушения AHN при различных патологиях головного мозга. ГК-опосредованные эффекты на генерацию и интеграцию взрослых нейронов в зубчатой ​​извилине гиппокампа зависят от природы, тяжести и продолжительности действующего стрессового фактора. ГК реализуют свое влияние на АГН в первую очередь через специфические глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы. Нарушение реципрокной регуляции между осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и генерацией зернистых нейронов, рожденных взрослыми, в настоящее время считается ключевым механизмом, вовлекающим AHN в патогенез многих заболеваний головного мозга, в том числе тех, которые не имеют прямого повреждение гиппокампа. Эти изменения варьируются от уменьшения пролиферации стволовых клеток и клеток-предшественников до повышенной гибели клеток и аномалий морфологии, связности и локализации молодых нейронов. Хотя участие взаимной регуляции между осью HPA и AHN в патогенезе когнитивных нарушений и нарушений настроения очевидно, отмечается несколько нерешенных критических вопросов. Понимание деталей ГК-опосредованных механизмов, вовлеченных в изменения в AHN, может позволить идентифицировать молекулярные мишени для улучшения вызванного патологией дисбаланса во взаимной регуляции оси HPA / AHN ​​для преодоления когнитивных и психических нарушений.

Сотрудники Лаборатории функциональной биохимии нервной системы осветили замечательное исследование в текущем выпуске Journal of Neurochemistry, в котором Хаскап и его коллеги предоставляют новые данные, показывающие, что рилузол, антиглутаматергический препарат, может быть многообещающей стратегией раннего вмешательства при болезни Альцгеймера (БА), направленной на восстановление нейротрансмиссия глутамата до накопления бляшек бета-амилоида (Aβ) и снижения когнитивных функций. Мыши APP / PS1, модель БА, изначально когнитивно нормальны, но имеют повышенное высвобождение глутамата в гиппокампе в возрасте 2–4 месяцев. Они начинают демонстрировать снижение когнитивных функций и накопление бляшек Aβ примерно в возрасте 6-8 месяцев, а также очевидную невропатологию БА и когнитивные нарушения в 10-12 месяцев. Лечение рилузолом в течение 4 месяцев (в возрасте 2–6 месяцев), направленное на ранние изменения глутаматергической нейротрансмиссии, предотвращает снижение когнитивных функций, наблюдаемое в возрасте 12 месяцев, и восстанавливает глутаматергическую нейротрансмиссию. Это одно из наиболее убедительных доклинических данных, подтверждающих идею нацеливания нейротрансмиссии глутамата у пациентов с риском БА и использования рилузола для этой цели.

Известно, что пирамидные нейроны неокортикального слоя 5 демонстрируют медленную Ca²⁺ -зависимую постгиперполяризацию (sAHP) после всплесков спайков, аналогичную той, что происходит в клетках гиппокампа CA1. Однако механизмы sAHP в неокортексе остаются плохо изученными. Сотрудники Лаборатории клеточной нейробиологии обучения идентифицировали Ca²⁺ -зависимые калиевые каналы KCa3.1 как вкладчики в sAHP в ER81-положительных пирамидных нейронах неокортекса. Более того, проведённые ими эксперименты убедительно подтверждают, что взаимосвязь между sAHP и KCa3.1 каналами в механизме обратной связи лежит в основе адаптации частоты пиков пирамидных нейронов слоя 5. Исследователи продемонстрировали взаимосвязь между каналами KCa3.1 и sAHP с использованием нескольких параллельных методов: электрофизиологии, фармакологии, иммуногистохимии и фотоактивируемых зондов. Их эксперименты показали, что иммунофлуоресценция ER81 в слое 5 совместно локализована с иммунофлуоресценцией KCa3.1 в соме. Нацеленное раскрытие Ca²⁺ подтвердило две основные особенности каналов KCa3.1: предпочтительную соматодендритную локализацию и управляемое Ca²⁺ гейтирование. Кроме того, как sAHP, так и медленный гиперполяризующий ток, индуцированный Ca²⁺, были чувствительны к TRAM-34, селективному блокатору каналов KCa3.1.